%0 Journal Article %J Circulation %D 2017 %T {Genetic Risk Prediction of Atrial Fibrillation %A Lubitz, S. A. %A Yin, X. %A Lin, H. J. %A Kolek, M. %A Smith, J. G. %A Trompet, S. %A Rienstra, M. %A Rost, N. S. %A Teixeira, P. L. %A Almgren, P. %A Anderson, C. D. %A Chen, L. Y. %A Engstr?m, G. %A Ford, I. %A Furie, K. L. %A Guo, X. %A Larson, M. G. %A Lunetta, K. L. %A Macfarlane, P. W. %A Psaty, B. M. %A Soliman, E. Z. %A Sotoodehnia, N. %A Stott, D. J. %A Taylor, K. D. %A Weng, L. C. %A Yao, J. %A Geelhoed, B. %A Verweij, N. %A Siland, J. E. %A Kathiresan, S. %A Roselli, C. %A Roden, D. M. %A van der Harst, P. %A Darbar, D. %A Jukema, J. W. %A Melander, O. %A Rosand, J. %A Rotter, J. I. %A Heckbert, S. R. %A Ellinor, P. T. %A Alonso, A. %A Benjamin, E. J. %X Atrial fibrillation (AF) has a substantial genetic basis. Identification of individuals at greatest AF risk could minimize the incidence of cardioembolic stroke.\ To determine whether genetic data can stratify risk for development of AF, we examined associations between AF genetic risk scores and incident AF in 5 prospective studies comprising 18 919 individuals of European ancestry. We examined associations between AF genetic risk scores and ischemic stroke in a separate study of 509 ischemic stroke cases (202 cardioembolic [40%]) and 3028 referents. Scores were based on 11 to 719 common variants (≥5%) associated with AF at P values ranging from <1×10-3 to <1×10-8 in a prior independent genetic association study.\ Incident AF occurred in 1032 individuals (5.5%). AF genetic risk scores were associated with new-onset AF after adjustment for clinical risk factors. The pooled hazard ratio for incident AF for the highest versus lowest quartile of genetic risk scores ranged from 1.28 (719 variants; 95% confidence interval, 1.13-1.46; P=1.5×10-4) to 1.67 (25 variants; 95% confidence interval, 1.47-1.90; P=9.3×10-15). Discrimination of combined clinical and genetic risk scores varied across studies and scores (maximum C statistic, 0.629-0.811; maximum ΔC statistic from clinical score alone, 0.009-0.017). AF genetic risk was associated with stroke in age- and sex-adjusted models. For example, individuals in the highest versus lowest quartile of a 127-variant score had a 2.49-fold increased odds of cardioembolic stroke (95% confidence interval, 1.39-4.58; P=2.7×10-3). The effect persisted after the exclusion of individuals (n=70) with known AF (odds ratio, 2.25; 95% confidence interval, 1.20-4.40; P=0.01).\ Comprehensive AF genetic risk scores were associated with incident AF beyond associations for clinical AF risk factors but offered small improvements in discrimination. AF genetic risk was also associated with cardioembolic stroke in age- and sex-adjusted analyses. Efforts are warranted to determine whether AF genetic risk may improve identification of subclinical AF or help distinguish between stroke mechanisms. %B Circulation %V 135 %P 1311–1320 %8 Apr %G eng %0 Journal Article %J Nat Genet %D 2020 %T {Dynamic incorporation of multiple in silico functional annotations empowers rare variant association analysis of large whole-genome sequencing studies at scale %A Li, X. %A Li, Z. %A Zhou, H. %A Gaynor, S. M. %A Liu, Y. %A Chen, H. %A Sun, R. %A Dey, R. %A Arnett, D. K. %A Aslibekyan, S. %A Ballantyne, C. M. %A Bielak, L. F. %A Blangero, J. %A Boerwinkle, E. %A Bowden, D. W. %A Broome, J. G. %A Conomos, M. P. %A Correa, A. %A Cupples, L. A. %A Curran, J. E. %A Freedman, B. I. %A Guo, X. %A Hindy, G. %A Irvin, M. R. %A Kardia, S. L. R. %A Kathiresan, S. %A Khan, A. T. %A Kooperberg, C. L. %A Laurie, C. C. %A Liu, X. S. %A Mahaney, M. C. %A Manichaikul, A. W. %A Martin, L. W. %A Mathias, R. A. %A McGarvey, S. T. %A Mitchell, B. D. %A Montasser, M. E. %A Moore, J. E. %A Morrison, A. C. %A O'Connell, J. R. %A Palmer, N. D. %A Pampana, A. %A Peralta, J. M. %A Peyser, P. A. %A Psaty, B. M. %A Redline, S. %A Rice, K. M. %A Rich, S. S. %A Smith, J. A. %A Tiwari, H. K. %A Tsai, M. Y. %A Vasan, R. S. %A Wang, F. F. %A Weeks, D. E. %A Weng, Z. %A Wilson, J. G. %A Yanek, L. R. %A Neale, B. M. %A Sunyaev, S. R. %A Abecasis, G. R. %A Rotter, J. I. %A Willer, C. J. %A Peloso, G. M. %A Natarajan, P. %A Lin, X. %A Abe, N. %A Abecasis, G. R. %A Aguet, F. %A Albert, C. %A Almasy, L. %A Alonso, A. %A Ament, S. %A Anderson, P. %A Anugu, P. %A Applebaum-Bowden, D. %A Ardlie, K. %A Arking, D. %A Arnett, D. K. %A Ashley-Koch, A. %A Aslibekyan, S. %A Assimes, T. %A Auer, P. %A Avramopoulos, D. %A Barnard, J. %A Barnes, K. %A Barr, R. G. %A Barron-Casella, E. %A Barwick, L. %A Beaty, T. %A Beck, G. %A Becker, D. %A Becker, L. %A Beer, R. %A Beitelshees, A. %A Benjamin, E. %A Benos, T. %A Bezerra, M. %A Bielak, L. F. %A Bis, J. %A Blackwell, T. %A Blangero, J. %A Boerwinkle, E. %A Bowden, D. W. %A Bowler, R. %A Brody, J. %A Broeckel, U. %A Broome, J. G. %A Bunting, K. %A Burchard, E. %A Bustamante, C. %A Buth, E. %A Cade, B. %A Cardwell, J. %A Carey, V. %A Carty, C. %A Casaburi, R. %A Casella, J. %A Castaldi, P. %A Chaffin, M. %A Chang, C. %A Chang, Y. C. %A Chasman, D. %A Chavan, S. %A Chen, B. J. %A Chen, W. M. %A Chen, Y. I. %A Cho, M. %A Choi, S. H. %A Chuang, L. M. %A Chung, M. %A Chung, R. H. %A Clish, C. %A Comhair, S. %A Conomos, M. P. %A Cornell, E. %A Correa, A. %A Crandall, C. %A Crapo, J. %A Cupples, L. A. %A Curran, J. E. %A Curtis, J. %A Custer, B. %A Damcott, C. %A Darbar, D. %A Das, S. %A David, S. %A Davis, C. %A Daya, M. %A de Andrade, M. %A Fuentes, L. L. %A DeBaun, M. %A Deka, R. %A DeMeo, D. %A Devine, S. %A Duan, Q. %A Duggirala, R. %A Durda, J. P. %A Dutcher, S. %A Eaton, C. %A Ekunwe, L. %A El Boueiz, A. %A Ellinor, P. %A Emery, L. %A Erzurum, S. %A Farber, C. %A Fingerlin, T. %A Flickinger, M. %A Fornage, M. %A Franceschini, N. %A Frazar, C. %A Fu, M. %A Fullerton, S. M. %A Fulton, L. %A Gabriel, S. %A Gan, W. %A Gao, S. %A Gao, Y. %A Gass, M. %A Gelb, B. %A Geng, X. P. %A Geraci, M. %A Germer, S. %A Gerszten, R. %A Ghosh, A. %A Gibbs, R. %A Gignoux, C. %A Gladwin, M. %A Glahn, D. %A Gogarten, S. %A Gong, D. W. %A Goring, H. %A Graw, S. %A Grine, D. %A Gu, C. C. %A Guan, Y. %A Guo, X. %A Gupta, N. %A Haessler, J. %A Hall, M. %A Harris, D. %A Hawley, N. L. %A He, J. %A Heckbert, S. %A Hernandez, R. %A Herrington, D. %A Hersh, C. %A Hidalgo, B. %A Hixson, J. %A Hobbs, B. %A Hokanson, J. %A Hong, E. %A Hoth, K. %A Hsiung, C. A. %A Hung, Y. J. %A Huston, H. %A Hwu, C. M. %A Irvin, M. R. %A Jackson, R. %A Jain, D. %A Jaquish, C. %A Jhun, M. A. %A Johnsen, J. %A Johnson, A. %A Johnson, C. %A Johnston, R. %A Jones, K. %A Kang, H. M. %A Kaplan, R. %A Kardia, S. L. R. %A Kathiresan, S. %A Kelly, S. %A Kenny, E. %A Kessler, M. %A Khan, A. T. %A Kim, W. %A Kinney, G. %A Konkle, B. %A Kooperberg, C. L. %A Kramer, H. %A Lange, C. %A Lange, E. %A Lange, L. %A Laurie, C. C. %A Laurie, C. %A LeBoff, M. %A Lee, J. %A Lee, S. S. %A Lee, W. J. %A LeFaive, J. %A Levine, D. %A Levy, D. %A Lewis, J. %A Li, X. %A Li, Y. %A Lin, H. %A Lin, H. %A Lin, K. H. %A Lin, X. %A Liu, S. %A Liu, Y. %A Liu, Y. %A Loos, R. J. F. %A Lubitz, S. %A Lunetta, K. %A Luo, J. %A Mahaney, M. C. %A Make, B. %A Manichaikul, A. W. %A Manson, J. %A Margolin, L. %A Martin, L. W. %A Mathai, S. %A Mathias, R. A. %A May, S. %A McArdle, P. %A McDonald, M. L. %A McFarland, S. %A McGarvey, S. T. %A McGoldrick, D. %A McHugh, C. %A Mei, H. %A Mestroni, L. %A Meyers, D. A. %A Mikulla, J. %A Min, N. %A Minear, M. %A Minster, R. L. %A Mitchell, B. D. %A Moll, M. %A Montasser, M. E. %A Montgomery, C. %A Moscati, A. %A Musani, S. %A Mwasongwe, S. %A Mychaleckyj, J. C. %A Nadkarni, G. %A Naik, R. %A Naseri, T. %A Natarajan, P. %A Nekhai, S. %A Nelson, S. C. %A Neltner, B. %A Nickerson, D. %A North, K. %A O'Connell, J. R. %A O'Connor, T. %A Ochs-Balcom, H. %A Paik, D. %A Palmer, N. D. %A Pankow, J. %A Papanicolaou, G. %A Parsa, A. %A Peralta, J. M. %A Perez, M. %A Perry, J. %A Peters, U. %A Peyser, P. A. %A Phillips, L. S. %A Pollin, T. %A Post, W. %A Becker, J. P. %A Boorgula, M. P. %A Preuss, M. %A Psaty, B. M. %A Qasba, P. %A Qiao, D. %A Qin, Z. %A Rafaels, N. %A Raffield, L. %A Vasan, R. S. %A Rao, D. C. %A Rasmussen-Torvik, L. %A Ratan, A. %A Redline, S. %A Reed, R. %A Regan, E. %A Reiner, A. %A Reupena, M. S. %A Rice, K. M. %A Rich, S. S. %A Roden, D. %A Roselli, C. %A Rotter, J. I. %A Ruczinski, I. %A Russell, P. %A Ruuska, S. %A Ryan, K. %A Sabino, E. C. %A Saleheen, D. %A Salimi, S. %A Salzberg, S. %A Sandow, K. %A Sankaran, V. G. %A Scheller, C. %A Schmidt, E. %A Schwander, K. %A Schwartz, D. %A Sciurba, F. %A Seidman, C. %A Seidman, J. %A Sheehan, V. %A Sherman, S. L. %A Shetty, A. %A Shetty, A. %A Sheu, W. H. %A Shoemaker, M. B. %A Silver, B. %A Silverman, E. %A Smith, J. A. %A Smith, J. %A Smith, N. %A Smith, T. %A Smoller, S. %A Snively, B. %A Snyder, M. %A Sofer, T. %A Sotoodehnia, N. %A Stilp, A. M. %A Storm, G. %A Streeten, E. %A Su, J. L. %A Sung, Y. J. %A Sylvia, J. %A Szpiro, A. %A Sztalryd, C. %A Taliun, D. %A Tang, H. %A Taub, M. %A Taylor, K. D. %A Taylor, M. %A Taylor, S. %A Telen, M. %A Thornton, T. A. %A Threlkeld, M. %A Tinker, L. %A Tirschwell, D. %A Tishkoff, S. %A Tiwari, H. K. %A Tong, C. %A Tracy, R. %A Tsai, M. Y. %A Vaidya, D. %A Van Den Berg, D. %A VandeHaar, P. %A Vrieze, S. %A Walker, T. %A Wallace, R. %A Walts, A. %A Wang, F. F. %A Wang, H. %A Watson, K. %A Weeks, D. E. %A Weir, B. %A Weiss, S. %A Weng, L. C. %A Wessel, J. %A Willer, C. J. %A Williams, K. %A Williams, L. K. %A Wilson, C. %A Wilson, J. G. %A Wong, Q. %A Wu, J. %A Xu, H. %A Yanek, L. R. %A Yang, I. %A Yang, R. %A Zaghloul, N. %A Zekavat, M. %A Zhang, Y. %A Zhao, S. X. %A Zhao, W. %A Zhi, D. %A Zhou, X. %A Zhu, X. %A Zody, M. %A Zoellner, S. %A Abdalla, M. %A Abecasis, G. R. %A Arnett, D. K. %A Aslibekyan, S. %A Assimes, T. %A Atkinson, E. %A Ballantyne, C. M. %A Beitelshees, A. %A Bielak, L. F. %A Bis, J. %A Bodea, C. %A Boerwinkle, E. %A Bowden, D. W. %A Brody, J. %A Cade, B. %A Carlson, J. %A Chang, I. S. %A Chen, Y. I. %A Chun, S. %A Chung, R. H. %A Conomos, M. P. %A Correa, A. %A Cupples, L. A. %A Damcott, C. %A de Vries, P. %A Do, R. %A Elliott, A. %A Fu, M. %A Ganna, A. %A Gong, D. W. %A Graham, S. %A Haas, M. %A Haring, B. %A He, J. %A Heckbert, S. %A Himes, B. %A Hixson, J. %A Irvin, M. R. %A Jain, D. %A Jarvik, G. %A Jhun, M. A. %A Jiang, J. %A Jun, G. %A Kalyani, R. %A Kardia, S. L. R. %A Kathiresan, S. %A Khera, A. %A Klarin, D. %A Kooperberg, C. L. %A Kral, B. %A Lange, L. %A Laurie, C. C. %A Laurie, C. %A Lemaitre, R. %A Li, Z. %A Li, X. %A Lin, X. %A Mahaney, M. C. %A Manichaikul, A. W. %A Martin, L. W. %A Mathias, R. A. %A Mathur, R. %A McGarvey, S. T. %A McHugh, C. %A McLenithan, J. %A Mikulla, J. %A Mitchell, B. D. %A Montasser, M. E. %A Moran, A. %A Morrison, A. C. %A Nakao, T. %A Natarajan, P. %A Nickerson, D. %A North, K. %A O'Connell, J. R. %A O'Donnell, C. %A Palmer, N. D. %A Pampana, A. %A Patel, A. %A Peloso, G. M. %A Perry, J. %A Peters, U. %A Peyser, P. A. %A Pirruccello, J. %A Pollin, T. %A Preuss, M. %A Psaty, B. M. %A Rao, D. C. %A Redline, S. %A Reed, R. %A Reiner, A. %A Rich, S. S. %A Rosenthal, S. %A Rotter, J. I. %A Schoenberg, J. %A Selvaraj, M. S. %A Sheu, W. H. %A Smith, J. A. %A Sofer, T. %A Stilp, A. M. %A Sunyaev, S. R. %A Surakka, I. %A Sztalryd, C. %A Tang, H. %A Taylor, K. D. %A Tsai, M. Y. %A Uddin, M. M. %A Urbut, S. %A Verbanck, M. %A Von Holle, A. %A Wang, H. %A Wang, F. F. %A Wiggins, K. %A Willer, C. J. %A Wilson, J. G. %A Wolford, B. %A Xu, H. %A Yanek, L. R. %A Zaghloul, N. %A Zekavat, M. %A Zhang, J. %X Large-scale whole-genome sequencing studies have enabled the analysis of rare variants (RVs) associated with complex phenotypes. Commonly used RV association tests have limited scope to leverage variant functions. We propose STAAR (variant-set test for association using annotation information), a scalable and powerful RV association test method that effectively incorporates both variant categories and multiple complementary annotations using a dynamic weighting scheme. For the latter, we introduce 'annotation principal components', multidimensional summaries of in silico variant annotations. STAAR accounts for population structure and relatedness and is scalable for analyzing very large cohort and biobank whole-genome sequencing studies of continuous and dichotomous traits. We applied STAAR to identify RVs associated with four lipid traits in 12,316 discovery and 17,822 replication samples from the Trans-Omics for Precision Medicine Program. We discovered and replicated new RV associations, including disruptive missense RVs of NPC1L1 and an intergenic region near APOC1P1 associated with low-density lipoprotein cholesterol. %B Nat Genet %V 52 %P 969–983 %8 Sep %G eng %0 Journal Article %J Nat Commun %D 2020 %T {Genome-wide association and Mendelian randomisation analysis provide insights into the pathogenesis of heart failure %A Shah, S. %A Henry, A. %A Roselli, C. %A Lin, H. %A Sveinbj?rnsson, G. %A Fatemifar, G. %A Hedman, ?. K. %A Wilk, J. B. %A Morley, M. P. %A Chaffin, M. D. %A Helgadottir, A. %A Verweij, N. %A Dehghan, A. %A Almgren, P. %A Andersson, C. %A Aragam, K. G. %A ?rnl?v, J. %A Backman, J. D. %A Biggs, M. L. %A Bloom, H. L. %A Brandimarto, J. %A Brown, M. R. %A Buckbinder, L. %A Carey, D. J. %A Chasman, D. I. %A Chen, X. %A Chen, X. %A Chung, J. %A Chutkow, W. %A Cook, J. P. %A Delgado, G. E. %A Denaxas, S. %A Doney, A. S. %A D?rr, M. %A Dudley, S. C. %A Dunn, M. E. %A Engstr?m, G. %A Esko, T. %A Felix, S. B. %A Finan, C. %A Ford, I. %A Ghanbari, M. %A Ghasemi, S. %A Giedraitis, V. %A Giulianini, F. %A Gottdiener, J. S. %A Gross, S. %A Gu?bjartsson, D. F. %A Gutmann, R. %A Haggerty, C. M. %A van der Harst, P. %A Hyde, C. L. %A Ingelsson, E. %A Jukema, J. W. %A Kavousi, M. %A Khaw, K. T. %A Kleber, M. E. %A K?ber, L. %A Koekemoer, A. %A Langenberg, C. %A Lind, L. %A Lindgren, C. M. %A London, B. %A Lotta, L. A. %A Lovering, R. C. %A Luan, J. %A Magnusson, P. %A Mahajan, A. %A Margulies, K. B. %A M?rz, W. %A Melander, O. %A Mordi, I. R. %A Morgan, T. %A Morris, A. D. %A Morris, A. P. %A Morrison, A. C. %A Nagle, M. W. %A Nelson, C. P. %A Niessner, A. %A Niiranen, T. %A O'Donoghue, M. L. %A Owens, A. T. %A Palmer, C. N. A. %A Parry, H. M. %A Perola, M. %A Portilla-Fernandez, E. %A Psaty, B. M. %A Rice, K. M. %A Ridker, P. M. %A Romaine, S. P. R. %A Rotter, J. I. %A Salo, P. %A Salomaa, V. %A van Setten, J. %A Shalaby, A. A. %A Smelser, D. T. %A Smith, N. L. %A Stender, S. %A Stott, D. J. %A Svensson, P. %A Tammesoo, M. L. %A Taylor, K. D. %A Teder-Laving, M. %A Teumer, A. %A Thorgeirsson, G. %A Thorsteinsdottir, U. %A Torp-Pedersen, C. %A Trompet, S. %A Tyl, B. %A Uitterlinden, A. G. %A Veluchamy, A. %A V?lker, U. %A Voors, A. A. %A Wang, X. %A Wareham, N. J. %A Waterworth, D. %A Weeke, P. E. %A Weiss, R. %A Wiggins, K. L. %A Xing, H. %A Yerges-Armstrong, L. M. %A Yu, B. %A Zannad, F. %A Zhao, J. H. %A Hemingway, H. %A Samani, N. J. %A McMurray, J. J. V. %A Yang, J. %A Visscher, P. M. %A Newton-Cheh, C. %A Malarstig, A. %A Holm, H. %A Lubitz, S. A. %A Sattar, N. %A Holmes, M. V. %A Cappola, T. P. %A Asselbergs, F. W. %A Hingorani, A. D. %A Kuchenbaecker, K. %A Ellinor, P. T. %A Lang, C. C. %A Stefansson, K. %A Smith, J. G. %A Vasan, R. S. %A Swerdlow, D. I. %A Lumbers, R. T. %A Abecasis, G. %A Backman, J. %A Bai, X. %A Balasubramanian, S. %A Banerjee, N. %A Baras, A. %A Barnard, L. %A Beechert, C. %A Blumenfeld, A. %A Cantor, M. %A Chai, Y. %A Chung, J. %A Coppola, G. %A Damask, A. %A Dewey, F. %A Economides, A. %A Eom, G. %A Forsythe, C. %A Fuller, E. D. %A Gu, Z. %A Gurski, L. %A Guzzardo, P. M. %A Habegger, L. %A Hahn, Y. %A Hawes, A. %A van Hout, C. %A Jones, M. B. %A Khalid, S. %A Lattari, M. %A Li, A. %A Lin, N. %A Liu, D. %A Lopez, A. %A Manoochehri, K. %A Marchini, J. %A Marcketta, A. %A Maxwell, E. K. %A McCarthy, S. %A Mitnaul, L. J. %A O'Dushlaine, C. %A Overton, J. D. %A Padilla, M. S. %A Paulding, C. %A Penn, J. %A Pradhan, M. %A Reid, J. G. %A Schleicher, T. D. %A Schurmann, C. %A Shuldiner, A. %A Staples, J. C. %A Sun, D. %A Toledo, K. %A Ulloa, R. H. %A Widom, L. %A Wolf, S. E. %A Yadav, A. %A Ye, B. %X Heart failure (HF) is a leading cause of morbidity and mortality worldwide. A small proportion of HF cases are attributable to monogenic cardiomyopathies and existing genome-wide association studies (GWAS) have yielded only limited insights, leaving the observed heritability of HF largely unexplained. We report results from a GWAS meta-analysis of HF comprising 47,309 cases and 930,014 controls. Twelve independent variants at 11 genomic loci are associated with HF, all of which demonstrate one or more associations with coronary artery disease (CAD), atrial fibrillation, or reduced left ventricular function, suggesting shared genetic aetiology. Functional analysis of non-CAD-associated loci implicate genes involved in cardiac development (MYOZ1, SYNPO2L), protein homoeostasis (BAG3), and cellular senescence (CDKN1A). Mendelian randomisation analysis supports causal roles for several HF risk factors, and demonstrates CAD-independent effects for atrial fibrillation, body mass index, and hypertension. These findings extend our knowledge of the pathways underlying HF and may inform new therapeutic strategies. %B Nat Commun %V 11 %P 163 %8 01 %G eng %0 Journal Article %J ESC Heart Fail %D 2021 %T {The genomics of heart failure: design and rationale of the HERMES consortium %A Lumbers, R. T. %A Shah, S. %A Lin, H. %A Czuba, T. %A Henry, A. %A Swerdlow, D. I. %A Malarstig, A. %A Andersson, C. %A Verweij, N. %A Holmes, M. V. %A Ärnlöv, J. %A Svensson, P. %A Hemingway, H. %A Sallah, N. %A Almgren, P. %A Aragam, K. G. %A Asselin, G. %A Backman, J. D. %A Biggs, M. L. %A Bloom, H. L. %A Boersma, E. %A Brandimarto, J. %A Brown, M. R. %A Brunner-La Rocca, H. P. %A Carey, D. J. %A Chaffin, M. D. %A Chasman, D. I. %A Chazara, O. %A Chen, X. %A Chen, X. %A Chung, J. H. %A Chutkow, W. %A Cleland, J. G. F. %A Cook, J. P. %A de Denus, S. %A Dehghan, A. %A Delgado, G. E. %A Denaxas, S. %A Doney, A. S. %A Dörr, M. %A Dudley, S. C. %A Engström, G. %A Esko, T. %A Fatemifar, G. %A Felix, S. B. %A Finan, C. %A Ford, I. %A Fougerousse, F. %A Fouodjio, R. %A Ghanbari, M. %A Ghasemi, S. %A Giedraitis, V. %A Giulianini, F. %A Gottdiener, J. S. %A Gross, S. %A Guðbjartsson, D. F. %A Gui, H. %A Gutmann, R. %A Haggerty, C. M. %A van der Harst, P. %A Hedman, Å. K. %A Helgadottir, A. %A Hillege, H. %A Hyde, C. L. %A Jacob, J. %A Jukema, J. W. %A Kamanu, F. %A Kardys, I. %A Kavousi, M. %A Khaw, K. T. %A Kleber, M. E. %A Køber, L. %A Koekemoer, A. %A Kraus, B. %A Kuchenbaecker, K. %A Langenberg, C. %A Lind, L. %A Lindgren, C. M. %A London, B. %A Lotta, L. A. %A Lovering, R. C. %A Luan, J. %A Magnusson, P. %A Mahajan, A. %A Mann, D. %A Margulies, K. B. %A Marston, N. A. %A März, W. %A McMurray, J. J. V. %A Melander, O. %A Melloni, G. %A Mordi, I. R. %A Morley, M. P. %A Morris, A. D. %A Morris, A. P. %A Morrison, A. C. %A Nagle, M. W. %A Nelson, C. P. %A Newton-Cheh, C. %A Niessner, A. %A Niiranen, T. %A Nowak, C. %A O'Donoghue, M. L. %A Owens, A. T. %A Palmer, C. N. A. %A Pare, G. %A Perola, M. %A Perreault, L. L. %A Portilla-Fernandez, E. %A Psaty, B. M. %A Rice, K. M. %A Ridker, P. M. %A Romaine, S. P. R. %A Roselli, C. %A Rotter, J. I. %A Ruff, C. T. %A Sabatine, M. S. %A Salo, P. %A Salomaa, V. %A van Setten, J. %A Shalaby, A. A. %A Smelser, D. T. %A Smith, N. L. %A Stefansson, K. %A Stender, S. %A Stott, D. J. %A Sveinbjornsson, G. %A Tammesoo, M. L. %A Tardif, J. C. %A Taylor, K. D. %A Teder-Laving, M. %A Teumer, A. %A Thorgeirsson, G. %A Thorsteinsdottir, U. %A Torp-Pedersen, C. %A Trompet, S. %A Tuckwell, D. %A Tyl, B. %A Uitterlinden, A. G. %A Vaura, F. %A Veluchamy, A. %A Visscher, P. M. %A Völker, U. %A Voors, A. A. %A Wang, X. %A Wareham, N. J. %A Weeke, P. E. %A Weiss, R. %A White, H. D. %A Wiggins, K. L. %A Xing, H. %A Yang, J. %A Yang, Y. %A Yerges-Armstrong, L. M. %A Yu, B. %A Zannad, F. %A Zhao, F. %A Wilk, J. B. %A Holm, H. %A Sattar, N. %A Lubitz, S. A. %A Lanfear, D. E. %A Shah, S. %A Dunn, M. E. %A Wells, Q. S. %A Asselbergs, F. W. %A Hingorani, A. D. %A Dubé, M. P. %A Samani, N. J. %A Lang, C. C. %A Cappola, T. P. %A Ellinor, P. T. %A Vasan, R. S. %A Smith, J. G. %X The HERMES (HEart failure Molecular Epidemiology for Therapeutic targetS) consortium aims to identify the genomic and molecular basis of heart failure.\ under an additive genetic model.\ HERMES is a global collaboration aiming to (i) identify the genetic determinants of heart failure; (ii) generate insights into the causal pathways leading to heart failure and enable genetic approaches to target prioritization; and (iii) develop genomic tools for disease stratification and risk prediction. %B ESC Heart Fail %8 Sep %G eng %0 Journal Article %J Circ Genom Precis Med %D 2021 %T {Rare Coding Variants Associated With Electrocardiographic Intervals Identify Monogenic Arrhythmia Susceptibility Genes: A Multi-Ancestry Analysis %A Choi, S. H. %A Jurgens, S. J. %A Haggerty, C. M. %A Hall, A. W. %A Halford, J. L. %A Morrill, V. N. %A Weng, L. C. %A Lagerman, B. %A Mirshahi, T. %A Pettinger, M. %A Guo, X. %A Lin, H. J. %A Alonso, A. %A Soliman, E. Z. %A Kornej, J. %A Lin, H. %A Moscati, A. %A Nadkarni, G. N. %A Brody, J. A. %A Wiggins, K. L. %A Cade, B. E. %A Lee, J. %A Austin-Tse, C. %A Blackwell, T. %A Chaffin, M. D. %A Lee, C. J. %A Rehm, H. L. %A Roselli, C. %A Redline, S. %A Mitchell, B. D. %A Sotoodehnia, N. %A Psaty, B. M. %A Heckbert, S. R. %A Loos, R. J. F. %A Vasan, R. S. %A Benjamin, E. J. %A Correa, A. %A Boerwinkle, E. %A Arking, D. E. %A Rotter, J. I. %A Rich, S. S. %A Whitsel, E. A. %A Perez, M. %A Kooperberg, C. %A Fornwalt, B. K. %A Lunetta, K. L. %A Ellinor, P. T. %A Lubitz, S. A. %X Alterations in electrocardiographic (ECG) intervals are well-known markers for arrhythmia and sudden cardiac death (SCD) risk. While the genetics of arrhythmia syndromes have been studied, relations between electrocardiographic intervals and rare genetic variation at a population level are poorly understood.\ Using a discovery sample of 29 000 individuals with whole-genome sequencing from Trans-Omics in Precision Medicine and replication in nearly 100 000 with whole-exome sequencing from the UK Biobank and MyCode, we examined associations between low-frequency and rare coding variants with 5 routinely measured electrocardiographic traits (RR, P-wave, PR, and QRS intervals and corrected QT interval).\ ), a marker of SCD risk. Incomplete penetrance of such deleterious variation was common as over 70% of carriers had normal electrocardiographic intervals.\ Our findings indicate that large-scale high-depth sequence data and electrocardiographic analysis identifies monogenic arrhythmia susceptibility genes and rare variants with large effects. Known pathogenic variation in conventional arrhythmia and SCD genes exhibited incomplete penetrance and accounted for only a small fraction of marked electrocardiographic interval prolongation. %B Circ Genom Precis Med %V 14 %P e003300 %8 Aug %G eng %0 Journal Article %J Nat Commun %D 2022 %T {Genetic analyses of the electrocardiographic QT interval and its components identify additional loci and pathways %A Young, W. J. %A Lahrouchi, N. %A Isaacs, A. %A Duong, T. %A Foco, L. %A Ahmed, F. %A Brody, J. A. %A Salman, R. %A Noordam, R. %A Benjamins, J. W. %A Haessler, J. %A Lyytikäinen, L. P. %A Repetto, L. %A Concas, M. P. %A van den Berg, M. E. %A Weiss, S. %A Baldassari, A. R. %A Bartz, T. M. %A Cook, J. P. %A Evans, D. S. %A Freudling, R. %A Hines, O. %A Isaksen, J. L. %A Lin, H. %A Mei, H. %A Moscati, A. %A Müller-Nurasyid, M. %A Nursyifa, C. %A Qian, Y. %A Richmond, A. %A Roselli, C. %A Ryan, K. A. %A Tarazona-Santos, E. %A Thériault, S. %A van Duijvenboden, S. %A Warren, H. R. %A Yao, J. %A Raza, D. %A Aeschbacher, S. %A Ahlberg, G. %A Alonso, A. %A Andreasen, L. %A Bis, J. C. %A Boerwinkle, E. %A Campbell, A. %A Catamo, E. %A Cocca, M. %A Cutler, M. J. %A Darbar, D. %A De Grandi, A. %A De Luca, A. %A Ding, J. %A Ellervik, C. %A Ellinor, P. T. %A Felix, S. B. %A Froguel, P. %A Fuchsberger, C. %A Gögele, M. %A Graff, C. %A Graff, M. %A Guo, X. %A Hansen, T. %A Heckbert, S. R. %A Huang, P. L. %A Huikuri, H. V. %A Hutri-Kähönen, N. %A Ikram, M. A. %A Jackson, R. D. %A Junttila, J. %A Kavousi, M. %A Kors, J. A. %A Leal, T. P. %A Lemaitre, R. N. %A Lin, H. J. %A Lind, L. %A Linneberg, A. %A Liu, S. %A Macfarlane, P. W. %A Mangino, M. %A Meitinger, T. %A Mezzavilla, M. %A Mishra, P. P. %A Mitchell, R. N. %A Mononen, N. %A Montasser, M. E. %A Morrison, A. C. %A Nauck, M. %A Nauffal, V. %A Navarro, P. %A Nikus, K. %A Pare, G. %A Patton, K. K. %A Pelliccione, G. %A Pittman, A. %A Porteous, D. J. %A Pramstaller, P. P. %A Preuss, M. H. %A Raitakari, O. T. %A Reiner, A. P. %A Ribeiro, A. L. P. %A Rice, K. M. %A Risch, L. %A Schlessinger, D. %A Schotten, U. %A Schurmann, C. %A Shen, X. %A Shoemaker, M. B. %A Sinagra, G. %A Sinner, M. F. %A Soliman, E. Z. %A Stoll, M. %A Strauch, K. %A Tarasov, K. %A Taylor, K. D. %A Tinker, A. %A Trompet, S. %A Uitterlinden, A. %A Völker, U. %A Völzke, H. %A Waldenberger, M. %A Weng, L. C. %A Whitsel, E. A. %A Wilson, J. G. %A Avery, C. L. %A Conen, D. %A Correa, A. %A Cucca, F. %A Dörr, M. %A Gharib, S. A. %A Girotto, G. %A Grarup, N. %A Hayward, C. %A Jamshidi, Y. %A Jarvelin, M. R. %A Jukema, J. W. %A Kääb, S. %A Kähönen, M. %A Kanters, J. K. %A Kooperberg, C. %A Lehtimäki, T. %A Lima-Costa, M. F. %A Liu, Y. %A Loos, R. J. F. %A Lubitz, S. A. %A Mook-Kanamori, D. O. %A Morris, A. P. %A O'Connell, J. R. %A Olesen, M. S. %A Orini, M. %A Padmanabhan, S. %A Pattaro, C. %A Peters, A. %A Psaty, B. M. %A Rotter, J. I. %A Stricker, B. %A van der Harst, P. %A van Duijn, C. M. %A Verweij, N. %A Wilson, J. F. %A Arking, D. E. %A Ramirez, J. %A Lambiase, P. D. %A Sotoodehnia, N. %A Mifsud, B. %A Newton-Cheh, C. %A Munroe, P. B. %X 250,000 individuals) we identify 177, 156 and 121 independent loci for QT, JT and QRS, respectively, including a male-specific X-chromosome locus. Using gene-based rare-variant methods, we identify associations with Mendelian disease genes. Enrichments are observed in established pathways for QT and JT, and previously unreported genes indicated in insulin-receptor signalling and cardiac energy metabolism. In contrast for QRS, connective tissue components and processes for cell growth and extracellular matrix interactions are significantly enriched. We demonstrate polygenic risk score associations with atrial fibrillation, conduction disease and sudden cardiac death. Prioritization of druggable genes highlight potential therapeutic targets for arrhythmia. Together, these results substantially advance our understanding of the genetic architecture of ventricular depolarization and repolarization. %B Nat Commun %V 13 %P 5144 %8 09 %G eng